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¿Por qué, después de varias semanas experimentando un estrés intenso, te resulta más difícil concentrarte, recordar información sencilla o contener una reacción emocional?

El estrés no afecta al cerebro de una única manera. Produce cambios en el funcionamiento de las redes responsables de la detección de amenazas, la memoria, la atención y el control de la conducta, y la naturaleza de estos cambios depende, entre otros factores, de la intensidad y la duración del estrés.

La respuesta al estrés implica la activación paralela del rápido sistema simpático-adreno-medular y del más lento eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA). El sistema simpático moviliza al organismo en cuestión de segundos, mientras que la respuesta del eje HPA mediada por el cortisol se desarrolla de forma más gradual y contribuye a mantener la adaptación al estrés.

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) es uno de los principales sistemas neuroendocrinos implicados en la respuesta del organismo tanto al estrés agudo como al estrés crónico. La respuesta al estrés del eje HPA está impulsada principalmente por mecanismos neuronales.

Las señales que llegan al hipotálamo activan las neuronas del núcleo paraventricular (PVN), que liberan CRH, un neuropéptido que inicia la posterior cascada de reacciones del eje HPA. En la activación de estas neuronas también influyen señales procedentes de otras estructuras cerebrales, del sistema nervioso autónomo, así como factores metabólicos e inmunológicos.

Estos procesos pueden implicar el reclutamiento de nuevos circuitos neuronales dentro del sistema límbico, el hipotálamo y el tronco encefálico.

¿Qué hace que las personas se comporten de manera diferente ante el estrés?

La forma en que una persona responde al estrés agudo o crónico depende de numerosos factores, entre ellos la predisposición genética, las experiencias durante las primeras etapas de la vida, las condiciones ambientales, el sexo y la edad.

Desde una perspectiva psicológica, esto significa que no existe una única respuesta conductual universal al estrés. Un mismo acontecimiento puede provocar diferentes reacciones emocionales y conductas en distintas personas. Un factor especialmente importante es la manera en que cada persona evalúa la situación: si la percibe como una amenaza, una pérdida o un desafío, y si considera que dispone de los recursos necesarios para afrontarla.

Por eso, una entrevista de trabajo puede ser para una persona una fuente de intensa ansiedad y generar el deseo de evitar la situación, mientras que para otra puede representar un desafío movilizador. Nuestra respuesta al estrés es, por tanto, el resultado de la interacción entre los mecanismos biológicos de la respuesta al estrés, nuestra historia individual de experiencias y la forma en que interpretamos la situación actual.

¿Qué es la respuesta al estrés?

La respuesta al estrés es la forma en que todo el organismo responde a situaciones que pueden amenazarlo o alterar su funcionamiento normal. Estas situaciones se denominan estresores. Pueden constituir una amenaza real, pero también pueden ser simplemente percibidas o interpretadas como una amenaza. La homeostasis es la capacidad del organismo para mantener unas condiciones internas relativamente estables y adecuadas, a pesar de que el entorno cambie constantemente. Podríamos compararla con el mantenimiento de un «equilibrio interno» del organismo. Esto incluye, entre otros aspectos, la temperatura corporal, los niveles de glucosa en sangre o la presión arterial.

La activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) constituye una de las principales respuestas hormonales ante una alteración de la homeostasis del organismo. Imagina que caminas por una superficie irregular y, de repente, pierdes el equilibrio. Para evitar una caída, en una fracción de segundo tienes que realizar un esfuerzo que no habías previsto para salir de esa situación y recuperar el equilibrio.

Cuando nuestro organismo se enfrenta de manera constante a estímulos estresantes, el cerebro intenta prepararlo para hacer frente a circunstancias adversas. Al estimular la liberación de glucocorticoides, el eje HPA moviliza las reservas energéticas del organismo y, de este modo, le proporciona los recursos necesarios para afrontar una amenaza real. En este caso hablamos de una respuesta reactiva. Si, por el contrario, el organismo se prepara para una amenaza prevista, hablamos de una respuesta anticipatoria.

Una regulación adecuada de la respuesta al estrés es importante, ya que una activación inadecuada o prolongada del eje HPA supone un elevado coste energético para el organismo y se asocia con numerosos trastornos fisiológicos y psicológicos.

Los glucocorticoides son hormonas esteroideas producidas por la corteza de las glándulas suprarrenales cuya función es movilizar los recursos energéticos necesarios para responder a las exigencias de la situación actual. Las glándulas suprarrenales son dos pequeñas glándulas endocrinas situadas justo encima de los riñones. La principal hormona producida por la corteza suprarrenal, es decir, por su capa externa, es el cortisol, al que en la divulgación científica se suele atribuir un efecto perjudicial sobre el organismo.

Sin embargo, demonizar el cortisol supone una simplificación excesiva que no refleja la complejidad de los procesos iniciados por el eje HPA. Los glucocorticoides, y especialmente el cortisol, pueden actuar como un freno de la respuesta al estrés. Cuando aumenta su concentración en sangre, transmiten al organismo la señal de que debe reducirse la actividad posterior del eje HPA, es decir, del sistema implicado en la respuesta al estrés.

Esto ocurre, entre otros mecanismos, a nivel de las neuronas que producen CRH (hormona liberadora de corticotropina). La CRH es una de las señales que inician la activación del eje HPA. Mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, cuanto mayor es la cantidad de glucocorticoides, mayor es la inhibición de su producción posterior. Gracias a este mecanismo, la respuesta al estrés puede reducirse rápidamente. Es importante señalar que los mecanismos neuronales y hormonales pueden verse modificados tanto por factores genéticos como por las experiencias individuales, que influyen en la dinámica de la respuesta al estrés.

Qué ocurre cuando estás expuesto a un estrés constante durante muchos meses?

El estrés repetido o prolongado provoca una activación crónica de los mecanismos neuronales centrales que controlan la respuesta al estrés.

El impacto del estrés crónico sobre el organismo depende de la intensidad y el tipo de estresores, así como del grado en que el organismo es capaz de anticipar un determinado desafío o afrontarlo. El estrés crónico debe entenderse como un proceso acumulativo. Durante una exposición repetida y prolongada al estrés, el eje HPA responde a los diferentes estresores.

La carga alostática representa el coste acumulado de la activación repetida o prolongada de los sistemas adaptativos, entre ellos el eje HPA, el sistema nervioso autónomo, el sistema inmunitario y los mecanismos de regulación metabólica. Por tanto, no equivale únicamente a la exposición al cortisol.

Esto hace que, cuando el estrés se mantiene durante mucho tiempo, los mecanismos que a corto plazo ayudan al organismo a adaptarse puedan empezar a generar costes. La acción prolongada de los glucocorticoides puede afectar, entre otros procesos, al metabolismo y a la regulación de la glucosa, al sistema inmunitario y al funcionamiento cerebral, incluidas las regiones relacionadas con la memoria, las emociones y el control de la conducta.

Con el tiempo aumenta, por tanto, la carga alostática: el coste biológico derivado de la activación repetida o prolongada de los mecanismos adaptativos del organismo.

La respuesta al estrés, a través de la cascada hormonal que pone en marcha, afecta a todo el organismo, incluido el cerebro.

¿Qué áreas del cerebro experimentan cambios estructurales o funcionales?

El punto de partida de gran parte del conocimiento que tenemos actualmente sobre el estrés y la plasticidad estructural y funcional del cerebro fueron los estudios sobre el hipocampo, una estructura implicada en la consolidación y recuperación de los recuerdos. El interés inicial por el hipocampo se extendió posteriormente a otras regiones cerebrales conectadas con él, como la amígdala y la corteza prefrontal.

En la formación hipocampal se descubrieron receptores para los esteroides suprarrenales. Los receptores son proteínas especializadas que permiten a las células recibir determinadas señales. En este caso, esto significa que el hipocampo es sensible a las concentraciones de glucocorticoides y que, por tanto, la exposición a un estrés prolongado puede tener consecuencias para su funcionamiento. Los estudios sobre el hipocampo también han contribuido a comprender mejor los efectos a largo plazo de las experiencias vividas durante las primeras etapas de la vida.

El estrés crónico puede influir en qué genes de nuestras células están más o menos activos sin modificar el propio ADN. Esto ocurre a través de los llamados mecanismos epigenéticos, que funcionan de forma similar a «interruptores» que regulan la lectura de la información contenida en los genes. Algunos de estos cambios pueden mantenerse incluso después de que el estrés haya desaparecido e influir posteriormente en el funcionamiento del organismo.

Los estudios realizados en ratas, en los que se compararon los efectos de distintos tipos de estresores, también han mostrado diferencias tanto dentro del propio hipocampo como en sus conexiones funcionales con otras regiones cerebrales. Los estudios en modelos animales indican que el estrés crónico puede inhibir la neurogénesis en el giro dentado y provocar una remodelación de las dendritas y de las conexiones sinápticas del hipocampo. En humanos se han observado asociaciones entre el estrés crónico o determinados trastornos relacionados con el estrés y un menor volumen del hipocampo.

Una importante línea de investigación iniciada a partir de los estudios sobre el hipocampo ha sido el análisis de cómo las experiencias durante las primeras etapas de la vida pueden influir en el funcionamiento cerebral. Los estudios realizados en ratas han demostrado que la calidad de los cuidados maternos puede influir en la expresión de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo y en la regulación de la respuesta del eje HPA.

En humanos también se han observado asociaciones entre las experiencias durante las primeras etapas de la vida y el funcionamiento posterior de los sistemas responsables de la respuesta al estrés. Los estudios realizados en personas que han experimentado privación temprana indican, entre otros hallazgos, una conectividad funcional alterada entre la amígdala y la corteza prefrontal, y el cortisol podría participar en estos procesos. En otras palabras, la calidad de los cuidados que recibimos de nuestros padres durante las primeras etapas de la vida puede influir en la intensidad con la que nuestro organismo responderá al estrés posteriormente.

El modelo de alostasis epigenética plantea que ciertas influencias epigenéticas que actúan durante las primeras etapas de la vida, y que todavía no se conocen por completo, pueden «programar» al individuo hacia el desarrollo de diferentes patrones de respuesta conductual y fisiológica ante acontecimientos vitales estresantes.

¿Qué relaciones, más allá de las experiencias tempranas de la vida, se han observado en humanos?

Los estudios sobre el hipocampo dieron inicio a los intentos de comprender los cambios en la estructura cerebral y en su actividad funcional observados en la depresión, el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la enfermedad de Cushing y la diabetes tipo 2, así como los efectos del jet lag, el trabajo por turnos, el estrés vital crónico, el estrés percibido y los efectos beneficiosos de la actividad física.

El trabajo por turnos y la alteración crónica del ritmo circadiano se asocian con un mayor riesgo de trastornos metabólicos, entre ellos una menor sensibilidad a la insulina y alteraciones en la regulación del apetito. En modelos animales, la alteración del ritmo circadiano y el estrés crónico se relacionan con cambios en la arquitectura de las dendritas y con un deterioro de la flexibilidad cognitiva. Sin embargo, la extrapolación directa de estos cambios estructurales a los seres humanos sigue siendo limitada y requiere más investigación.

La información obtenida a partir de los estudios de distintas regiones del hipocampo dio lugar al concepto de una relación dosis-tiempo en forma de U invertida.

El estrés agudo, a través de los glucocorticoides y otros mediadores, aumenta la excitabilidad neuronal cuando sus niveles son moderados y fisiológicos, mientras que un nivel más elevado de activación puede producir el efecto contrario.

¿Qué significa esto para nosotros?

Cuando el estrés tiene una intensidad moderada, puede aumentar la activación y favorecer determinadas funciones. Sin embargo, un estrés muy intenso puede producir el efecto contrario.

El estrés agudo, a través de los glucocorticoides, los aminoácidos excitadores y otros mediadores, puede aumentar la excitabilidad neuronal y favorecer la memoria durante un periodo que va desde varios minutos hasta varias horas, siempre que el estresor no sea excesivamente intenso. Un estrés muy intenso, en cambio, puede producir el efecto contrario.

Curiosamente, la reducción del número de conexiones neuronales durante el estrés crónico puede desempeñar una función protectora frente a un daño permanente. Sin embargo, cuando el estrés es demasiado intenso o prolongado, esta remodelación puede asociarse con un deterioro de las funciones cognitivas y de la regulación emocional.

En situaciones como las crisis epilépticas, la isquemia o los traumatismos craneoencefálicos, una activación incontrolada de los sistemas excitadores puede provocar daño neuronal. Si, una vez desaparecido el estresor, no se produce una recuperación y adaptación eficaces, las alteraciones de las funciones cognitivas y los síntomas de ansiedad o depresión pueden persistir y requerir una intervención externa.

El estrés crónico provoca una remodelación neuronal que, en gran medida, es reversible y puede favorecer la adaptación, por ejemplo, aumentando la vigilancia y las respuestas de miedo en un entorno peligroso.

Es importante recordar que el cerebro cambia en cada etapa de nuestras experiencias, incluso cuando aparentemente observamos un retorno al estado anterior después de los cambios morfológicos y neuroquímicos provocados por los estresores.

Remodelación estructural del sistema de alerta temprana

El estrés crónico provoca una remodelación de las dendritas y de las conexiones sinápticas en múltiples regiones cerebrales, no solo en el hipocampo, sino también en la amígdala, la corteza prefrontal medial y la corteza orbitofrontal.

En un estudio pionero de 2002 se demostró que, mientras que el estrés crónico provocaba un acortamiento de las prolongaciones de las células nerviosas en el hipocampo de las ratas, la amígdala respondía de manera opuesta, al menos en una de sus principales regiones estructurales. Esto demuestra que diferentes regiones cerebrales pueden responder estructuralmente de formas distintas.

Si, una vez finalizado el periodo de estrés, los cambios en la arquitectura neuronal no se revierten, puede ser necesaria una intervención externa para restablecer el equilibrio, como un tratamiento farmacológico o una terapia conductual.

Efectos del estrés traumático y acción paradójica de los glucocorticoides

El efecto paradójico de los mediadores del estrés y de la adaptación a los estresores también se observa en la influencia de los glucocorticoides sobre la amígdala, dependiendo de si nos encontramos ante un estrés agudo o crónico.

Tanto los estudios epidemiológicos como los estudios clínicos realizados en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular indican que unos niveles bajos de glucocorticoides en el momento de experimentar un trauma se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar posteriormente síntomas de TEPT.

El TEPT, o trastorno de estrés postraumático, puede desarrollarse después de experimentar o presenciar un acontecimiento extremadamente difícil o amenazante. La persona puede presentar recuerdos recurrentes o pesadillas, evitar aquello que le recuerda el acontecimiento y permanecer en un estado constante de tensión o alerta. Es como si el sistema de alarma del organismo siguiera reaccionando ante una amenaza aunque el peligro ya hubiera desaparecido.

Algunos estudios pequeños sugieren que la administración adecuada de glucocorticoides durante el periodo inicial posterior al trauma podría influir en la aparición posterior de síntomas de TEPT. Se ha observado que la administración de un glucocorticoide durante la primera hora después de un accidente de tráfico se asociaba con una reducción de los síntomas posteriores de TEPT.

La actividad excesiva de la amígdala también se ha relacionado con los trastornos del estado de ánimo. En algunos estudios realizados en personas con trastornos de ansiedad o después de intervenciones terapéuticas, la reducción de la intensidad de la ansiedad se ha asociado con cambios en el volumen o en la actividad de la amígdala.

Cuando no puedes concentrarte en una tarea

Los descubrimientos relacionados con el hipocampo también sirvieron como punto de partida para investigar otra importante región cerebral implicada en el estrés y en las conductas relacionadas con él: la corteza prefrontal.

La corteza prefrontal desempeña un papel importante en la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y las conductas relacionadas con la autorregulación, y su respuesta a los estresores presenta diferencias relacionadas con el sexo.

Al igual que ocurre en el hipocampo, los glucocorticoides ejercen un efecto bifásico sobre la corteza prefrontal, entre otros aspectos, en relación con la memoria de trabajo y la memoria de reconocimiento.

Los estudios han vuelto a demostrar un efecto bifásico del estrés en este ámbito.

El efecto del estrés agudo sobre la memoria de trabajo depende de su intensidad, de sus características y de los sistemas neuroquímicos implicados. En determinadas condiciones, una activación moderada de los glucocorticoides puede favorecer la memoria de trabajo. En cambio, un estrés intenso o incontrolable —entre otros mecanismos, debido a una activación excesiva de los sistemas catecolaminérgicos— puede deteriorar claramente el funcionamiento de la corteza prefrontal.

En animales jóvenes, estos cambios pueden revertirse una vez finalizado el estrés crónico. Sin embargo, su reversibilidad disminuye con la edad.

Después de que termine el estrés, las neuronas no son exactamente iguales que antes: pueden diferir, por ejemplo, en su patrón de conexiones y, probablemente, en su perfil de expresión génica.

En algunos estudios con animales, el estrés crónico provocó diferentes tipos de remodelación dendrítica en distintas subregiones de la corteza prefrontal. En la corteza prefrontal medial se observó un acortamiento de las prolongaciones neuronales, mientras que en determinadas regiones de la corteza orbitofrontal (OFC) se observó su crecimiento.

La corteza orbitofrontal (OFC, orbitofrontal cortex) forma parte de la corteza prefrontal (PFC, prefrontal cortex). Está especialmente relacionada con la evaluación de las recompensas y los castigos, la valoración de los estímulos, la toma de decisiones y la capacidad de adaptar la conducta cuando cambian las circunstancias.

En el caso de la corteza prefrontal medial, el deterioro de la flexibilidad cognitiva provocado por el estrés crónico se asemeja a los efectos de una lesión de esta estructura y, en animales jóvenes, puede ser reversible una vez finalizado el periodo de estrés. La corteza orbitofrontal, por el contrario, responde al mismo estrés crónico con un crecimiento de las dendritas, aunque el significado funcional de esta remodelación sigue siendo menos claro.

En un estudio, los estudiantes de medicina que obtenían puntuaciones elevadas en una escala de 10 puntos de estrés percibido mostraban, en las pruebas de resonancia magnética funcional (fMRI), una menor conectividad funcional en un circuito cerebral que incluía la PFC, así como peores resultados en una prueba de flexibilidad cognitiva.

Lo especialmente interesante es que estos cambios se revirtieron después de un mes de vacaciones. Por tanto, en adultos jóvenes, el estrés crónico se asocia con una disminución de la flexibilidad cognitiva y con una reducción de la conectividad funcional de la PFC.

En los seres humanos, la corteza prefrontal es sensible tanto a los estresores como a la influencia del entorno psicosocial.

Los estresores agudos intensos deterioran las funciones cognitivas, en gran medida a través de mecanismos adrenérgicos relacionados con la actividad del sistema nervioso simpático. Los glucocorticoides, en cambio, pueden facilitar el funcionamiento de la memoria de trabajo en personas jóvenes, pero deteriorarlo en personas mayores, cuyos niveles basales de cortisol y su reactividad suelen ser más elevados.

Estos cambios se asemejan a los observados en el cerebro de ratas adultas jóvenes, también en cuanto a su capacidad para revertirse una vez finalizado el periodo de estrés.

El entorno psicosocial a largo plazo también influye en la corteza prefrontal y en su capacidad para controlar la actividad de la amígdala. Una posición social percibida como baja se asocia con un menor volumen de materia gris en la PFC, así como con un aumento de la inflamación sistémica y con cambios en la estructura de la materia blanca en todo el cerebro.

Durante la infancia, las conexiones funcionales entre la corteza prefrontal medial (mPFC) y la amígdala todavía son inmaduras. A medida que avanza el desarrollo, este patrón cambia gradualmente y la corteza prefrontal adquiere una mayor capacidad para regular la actividad de la amígdala. La amígdala desencadena una respuesta emocional rápida, por ejemplo, el miedo, mientras que la corteza prefrontal en proceso de maduración es cada vez más eficaz a la hora de decir: «comprobemos si realmente hay algo que temer» y reducir una reacción excesiva.

El estrés crónico no afecta al cerebro de una única manera. Puede producir cambios en el funcionamiento y en la estructura de las regiones responsables, entre otras funciones, de la memoria, la regulación emocional, la toma de decisiones y el control de la conducta. Al mismo tiempo, muchos de los cambios descritos forman parte de la adaptación del cerebro a las demandas prolongadas del entorno y pueden ser, al menos parcialmente, reversibles una vez que desaparece el estrés.

Esto demuestra que el cerebro no es una estructura estática: se adapta continuamente a nuestras experiencias, tanto a aquellas que duran poco tiempo como a las que se prolongan durante meses o años.

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